В последние годы сделан ряд открытий в области нарушений синтеза аминокислот. Сообщалось о нескольких новых расстройствах, а также о новых фенотипах для уже известных нарушений синтеза аминокислот, что в основном связано с секвенированием следующего поколения когорт пациентов со сходными клиническими фенотипами.
У детей в первую очередь поражается центральная нервная система, что приводит к (врожденной) микроцефалии, ранним приступам и различной степени умственной отсталости. Аномалии головного мозга сопровождаются кожными заболеваниями, такими как кутис-лакса при дефектах синтеза пролина, коллодиевая кожа и ихтиоз при дефиците серина и некролитическая эритема при дефиците глутамина. Гипомиелинизация с сопутствующей потерей объема мозга и дефектами гирации может наблюдаться на МРТ головного мозга при всех нарушениях синтеза.
В этом обзоре представлен обзор нарушений синтеза аминокислот у детей и подростков и связанных с ним заболеваний:
- аутизм
- дефицит транспортера креатина
- дефицит серина
- нарушения синтеза пролина
- дефицит аспарагина
Все мы знаем о том, что аминокислоты являются строительными блоками для синтеза пептидов и белков и что они выполняют важные функции в промежуточном метаболизме. Однако многие аминокислоты обладают собственными специфическими клеточными функциями, например, в области нейротрансмиссии или энергетического метаболизма и детоксикации. Исторически сложилось так, что биохимический анализ повышенных уровней аминокислот или продуктов их распада в жидкостях организма был краеугольным камнем диагностики врожденных нарушений метаболизма.
В 1996 году Jaeken и его коллеги впервые сообщили о дефектах пути синтеза аминокислотного серина у детей с тяжелыми неврологическими симптомами. С тех пор сообщалось о дефектах в путях синтеза других аминокислот. Изучение пациентов с этими дефектами синтеза раскрывает новые и уникальные функции задействованных аминокислот, например, в развитии центральной нервной системы плода или поддержании периферической нервной системы.
Недавно выяснилось, что эти расстройства могут вызывать целый спектр клинических симптомов, варьирующихся от летальных дефектов развития до позднего спастичесого парапареза.
Обнаружение дефицита синтеза аминокислот создает определенные проблемы для наших биохимических диагностических процедур, потому что низкие значения легко упустить, особенно при более мягких фенотипах. К нашему большому удивлению, при некоторых заболеваниях концентрации аминокислот в плазме или спинномозговой жидкости неинформативны, что требует использования методов секвенирования для подтверждения клинического диагноза.
Осведомленность о нарушениях синтеза аминокислот важна из-за потенциальных терапевтических последствий и иногда очень узкого окна возможностей для изменения течения болезни ребенка и предотвращения неврологических повреждений.
Аутизм
Настоящее исследование было направлено на оценку профилей аминокислот плазмы, сывороточного аммиака и оксидативного стресса у аутичных детей с точки зрения результатов электроэнцефалограммы и клинической тяжести.
В исследовании приняли участие 118 детей, разделенных на 54 группы детей с аутизмом, которые были сопоставимы с 64 здоровыми контрольными группами. Аминокислоты плазмы крови измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а сывороточный аммиак и маркеры оксидативного стресса-колориметрическими методами у всех включенных детей.
Результаты: Общие результаты показали, что в 37,04% случаев наблюдались аномальные результаты ЭЭГ. Аминокислотный профиль у детей с аутизмом показал статистически значимо более низкие уровни аспарагиновой кислоты, глицина, β-аланина, триптофана, лизина и пролина по сравнению с достоверно более высокими уровнями производных аспарагиновой аминокислоты контрольной группы (р<0,05).
Среди включенных в исследование детей с аутизмом по сравнению с контрольной группой (р<0.05) наблюдались достоверно более высокие уровни аммиака в сыворотке крови с достоверно более высокими значениями общего оксидативного статуса (ТОС) и индекса оксидативного стресса (ОСИ). Были достоверно отрицательные корреляции между CARS с аспарагиновой кислотой (r=− 0,269, P=0,049), аргинином (r= — 0,286, p= 0,036) и TAS (r= − 0,341, p= 0,012), а также достоверно положительные корреляции между CARS с TOS (r=0,360, p= 0,007) и OSI (r= 0,338, p= 0,013).
Аутизм – это сложная нейробиологическая инвалидность, которая характеризуется нарушениями в общении, дефектом социального взаимодействия, повторяющимся поведением и сенсорными аномалиями, [1-3] она поражает более 1% детей во всем мире.[4] Ранняя диагностика и поведенческое вмешательство могут эффективно облегчить симптомы. [5] Хотя этиология аутизма до сих пор неясна, некоторые данные свидетельствуют о том, что генетическая восприимчивость и факторы окружающей среды в дополнение к оксидативному стрессу, воспалению и иммунной дисрегуляции были вовлечены в патогенез аутизма.[6]
У детей с аутистическими расстройствами наблюдаются отклонения в профиле некоторых аминокислот в плазме [7,8] Доказано, что изменения нейроактивных аминокислот были связаны с центральными функциями головного мозга, и могут играть роль в патогенезе и/или фармакотерапии некоторых психиатрических больных. Это расстройства, имеющие такие симптомы, как когнитивные нарушения и проблемы с социальным взаимодействием, аналогичные РАС.
Предполагается, что у пациентов с аутизмом больной кишечник вырабатывает больше аммиака, чем их пораженная печень может очистить с первого раза, и который попадает в мозг.[13] Воздействие высокого уровня NH3 может изменить многие пути обмена аминокислот и системы нейротрансмиттеров. метаболизм энергии головного мозга, синтез оксида азота, оксидативный стресс и пути передачи сигналов в головном мозге.
Примечание: Аммиак (NH3) давно известен своим отравляющим действием на центральную нервную систему человека и может вызывать психологические нарушения и поведенческие расстройства, он оказывает нейротоксическое действие, вызывая набухание астроцитов и вызывая каскад реакций,[11] что может привести к необратимому повреждению мозга.[12]
Считается, что оксидативные повреждения клеток мозга способствуют развитию некоторых неврологических и психических расстройств [15, 16]. Также предполагается, что оксидативный стресс может играть определенную роль в патофизиологии, лежащей в основе поведения, определяющего аутизм [17].
Выводы: Нарушение метаболизма аминокислот, высокий уровень аммиака и оксидативный стресс были распространены среди детей с аутизмом и должны учитываться при лечении аутизма.
Дефицит транспортера креатина
Дефицит транспортера креатина (CT1) — это наследственное нарушение обмена веществ, которое вызывает умственную отсталость, эпилепсию, нарушения речи, языка и поведения.
Имеется годичное контрольное исследование ребенка в возрасте 9,6 лет с дефектом CT1, получавшего пероральные добавки с L-аргинином, предшественником синтеза креатина. При приеме добавок он показал заметное улучшение неврологического, языкового и поведенческого статуса, а также повышение уровня креатина и фосфокреатина в мозге, подтвержденное магнитно-резонансной спектроскопией. Результаты показывают, что дети с расстройством CT1 демонстрируют некоторую остаточную адаптивную пластичность для определенных функций даже в довольно взрослом возрасте. Рекомендуются дальнейшие испытания с более высокими дозировками L-аргинина и более длительным лечением.
В другом исследовании пяти итальянским пациентам мужского пола, пораженным CRTR-D, дополнительно вводили пероральный L-Arg в дозе 300 мг / кг / день, разделенный на 3 приема, в течение 24–36 месяцев. Периодически проводились биохимические и плазматические исследования аминокислот и дозировки гормонов щитовидной железы. Более того, протонная и фосфорная магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) контролировалась во время последующего наблюдения в соответствии с нейропсихологическими оценками.
Полученные результаты
Во время лечения L-Arg наблюдалось клиническое улучшение моторики и, в меньшей степени, общения и внимания. Кроме того, у всех пациентов наблюдалось снижение количества и частоты эпилептических припадков. На повседневные жизненные навыки также положительно повлияла обработка L-Arg. Более того, общий Cr и особенно PhosphoCr, оцененный с помощью протонной и фосфорной спектроскопии, показал небольшое увеличение, хотя и значительно ниже нормы.
Во время лечения L-Arg наблюдалось клиническое улучшение моторики и, в меньшей степени, общения и внимания. Кроме того, у всех пациентов наблюдалось снижение количества и частоты эпилептических припадков. На повседневные жизненные навыки также положительно повлияла обработка L-Arg. Более того, общий Cr и особенно PhosphoCr, оцененный с помощью протонной и фосфорной спектроскопии, показал небольшое увеличение, хотя и значительно ниже нормы.
Выводы: Лечение L-аргинином улучшает состояние ребенка при нейропсихологических расстройствах с дефектом транспортера креатина.
Дефицит серина
Диагностика дефицита серина весьма важна, так как имеются подтверждения хороших результатов лечения с помощью терапии L-серином.
Фенотип летальной сериновой недостаточности (синдром Ноя-Лаксовой)
Фенотип тяжелой и летальной недостаточности серина уже был известен как синдром Ноя-Лаксовой (NLS). В 2014 году две разные группы опубликовали мутации в генах синтеза серина у пациентов с этим синдромом Ной-Лаксова (Acuna-Hidalgo et al 2014, Shaheen et al 2014). Из этого было очевидно, что дефекты всех трех генов могут приводить к одному и тому же клиническому фенотипу.
NLS вызывает внутриутробную или раннюю послеродовую смерть. У пораженных детей наблюдаются дисморфические признаки, включающие проптоз глаз, аномальные веки, микроцефалию, маленький круглый рот, обширные аномалии скелета с контрактурами и перепончатостью пальцев рук и ног; кожные аномалии, напоминающие кожу, похожую на коллодий, и множественные структурные аномалии центральной нервной системы с дефектами нервной трубки, кортикальной дисплазией, увеличенными пространствами желудочков и структурными аномалиями мозжечка. Дефекты метаболизма серина были обнаружены при совместном секвенировании всего экзома, а не при обнаружении низких значений серина в плазме. Имеются ограниченные данные о концентрациях серина в биологических жидкостях у пациентов с NLS, но по моему личному опыту, уровни серина в плазме могут быть очень низкими (<30 мкмоль / л). При этом тяжелом фенотипе не сообщалось о лечении L-серином, но, учитывая обширные и очень ранние дефекты развития, успешное лечение кажется сомнительным.
Инфантильный фенотип сериновой недостаточности
Большинство детей с дефицитом серина страдают инфантильным фенотипом, основной причиной которого является дефицит фосфоглицератдегидрогеназы. Первые случаи, описанные Jaeken et al (1996), также могут быть отнесены к этому фенотипу. Многие дети родились после задержки внутриутробного развития и имели врожденную микроцефалию. После рождения в течение нескольких недель или месяцев развивались трудноизлечимые приступы, при наличии приступов психомоторное развитие практически отсутствовало. Впоследствии у детей в первые годы жизни развилась тяжелая спастическая квадриплегия.
Важно понимать, что врожденная микроцефалия и судороги не являются обязательными. Некоторые дети сначала поступают с тяжелой психомоторной инвалидностью, сопровождающейся вторичной микроцефалией и задержкой развития (Brassier et al, 2016). Одним из других симптомов, регулярно наблюдаемых у младенцев, является врожденная катаракта (Tabatabaie et al 2010).
Как и во многих других врожденных нарушениях метаболизма, которые приводят к энцефалопатии, не сообщалось ни о каких специфических приступах или паттернах ЭЭГ при дефиците серина и детских спазмах, тонико-клонических припадках, тонических, атонических, геластических и миоклонических припадках. То же самое верно и для ассоциированных аномалий ЭЭГ; Наблюдались как гипсарифмия, так и мультифокальная судорожная активность, развивающаяся в сторону синдрома Леннокса-Гасто. Хотя клинические приступы могут быстро реагировать на терапию (в течение нескольких недель), нормализация или улучшение аномалий ЭЭГ может занять гораздо больше времени, в некоторых случаях до 6–12 месяцев (de Koning et al 1998; Brassier et al 2016). МРТ черепа у пациентов с дефицитом серина показывает значительное уменьшение объема белого вещества головного мозга из-за гипомиелинизации (de Koning et al, 2000). Мозжечковые аномалии наблюдались на МРТ только у одного пациента с дефицитом PSAT (по сообщениям Hart et al 2007). Однако, учитывая обширные дефекты мозжечка, которые можно наблюдать при NLS, аномалии мозжечка, вероятно, будут присутствовать у большего количества пациентов с дефицитом серина, чем сообщалось до сих пор.
Примечательно, что биохимические отклонения, обнаруженные у всех пациентов с инфантильным фенотипом, были идентичны в плазме и спинномозговой жидкости, поэтому диагноз дефицита серина можно заподозрить на основании рутинного анализа аминокислот в плазме и спинномозговой жидкости в любом возрасте. Анализ аминокислот в моче для диагностики дефицита серина бесполезен, потому что по до сих пор неясным причинам экскреция аминокислот у пациентов является нормальной.
Лечение
Пациентов с недостаточностью 3-PGDH у младенцев можно лечить пероральными добавками высокой дозы L-серина (500-700 мг / кг / день), а для отдельных детей с недостаточным ответом приступов на монотерапию L-серином — глицином. К лечению можно добавить 200–300 мг / кг / день. Лечение аминокислотами в целом хорошо влияет на самочувствие и поведение, а также на частоту приступов у пациента. У некоторых пациентов приступы исчезнут, а сопровождающие их нарушения на ЭЭГ исчезнут. У других частота приступов значительно улучшается. К сожалению, аминокислотная терапия не оказывает положительного влияния на психомоторное развитие у пациентов с симптомами, даже если их приступы реагируют. Никакого прогресса или очень ограниченного прогресса в психомоторном развитии не наблюдалось во время (длительного) наблюдения за лечением (de Koning et al 2002; Brassier et al 2016; личные наблюдения). Однако лечение может быть успешным, если аминокислотная терапия начинается до появления симптомов, либо в виде антенатальной терапии L-серином, назначаемой матери, либо в виде немедленной послеродовой терапии в первый день жизни у пациентов, все еще не имеющих симптомов (de Koning et al 2004; Hart et al 2007).
Интересно, что пациенты с ювенильным и взрослым фенотипом нуждаются в гораздо более низких дозах L-серина, чем маленькие дети. У подростков и взрослых хорошие результаты лечения были получены с использованием 100–150 мг / кг / день L-серина без добавления глицина к лечению. Исследования по подбору дозы у взрослых не проводились, но у пациента, о котором сообщил Менерет и др. (2012), 80 мг / кг / день L-серина было недостаточно для коррекции биохимических нарушений в спинномозговой жидкости, но коррекция произошла с помощью 100-150 мг. / кг / сут.
Неясно, в каком возрасте лучше всего переходить с более высоких на более низкие дозы L-серина у детей, которые растут и становятся подростками. Лечение L-серином у несовершеннолетних пациентов, о которых сообщают Tabatabaie et al (2011), начали в 15-летнем возрасте, поэтому кажется безопасным корректировать дозу L-серина примерно с этого возраста.
Нарушения синтеза пролина
Инфантильный фенотип кутислакса
Дефицит P5CS приведет к комбинированному дефициту L-пролина, L-орнитина, L-цитруллина и L-аргинина — расстройству, впервые описанному Baumgartner et al (2000). В этой первой семье дефицит P5CS был медленно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, поражающим как центральную, так и периферическую нервную систему, в сочетании с катарактой и обширным поражением соединительной ткани. Однако у большинства пациентов с дефицитом P5CS впоследствии был обнаружен синдром кутислакса (Bicknell et al 2008, Skidmore et al 2011, Martinelli et al 2012 и другие).
Основными признаками дефицита P5CS являются микроцефалия, кутислаксия, прогероидные особенности, умственная отсталость, гипотония, судороги, слабость суставов, (внутриматочная) задержка роста и аномалии катаракты и роговицы. У некоторых пациентов также присутствовали дополнительные двигательные расстройства, такие как тремор и дистония (Mohamed et al, 2011; Zampatti et al, 2012; Wolthuis et al, 2014). На краниальной МРТ может быть обнаружена гипомиелинизация с тонким мозолистым телом, иногда с аномалиями мозжечка.
Пациенты с синдромом кутислакса AR, вызванным дефицитом P5CS, демонстрируют много общих черт с пациентами, у которых диагностирован дефицит PYCR1 (обсуждается ниже). Пациенты с P5CS чаще обращаются с катарактой и аномалиями роговицы, симптомы, которые редки при дефиците PYCR1, и аномалии аминокислот в плазме могут наблюдаться при дефиците P5CS. Эти два расстройства можно различить только по их ультраструктурным аномалиям при биопсии кожи.
Интересно, что Fischer-Zirnsak et al (2015) продемонстрировали, что de novo доминантные мутации в P5CS также могут вызывать сходный фенотип кутислакса. Они сообщили о восьми педиатрических пациентах с мутациями cutis laxa и de novo в ALDH18A1. Все мутации затрагивали один и тот же остаток Arg138 в P5CS, влияя на активность P5CS и приводя к неправильной локализации митохондриального белка.
Дефицит пиролин-5-карбоксилатредуктазы 2 (PYCR2)
Недавно сообщалось, что дефицит PYCR2 (OMIM 616420) является причиной вторичной микроцефалии и гипомиелинизации (Nakayama et al, 2015). 18 пациентов из 11 семей с мутациями PYCR2 были описаны Заки и др. (2016), расширив клинический фенотип до еще более тяжелого и летального нейродегенеративного расстройства. У этих пациентов наблюдались микроцефалия, тяжелая недостаточность развития, глубокая психомоторная инвалидность, типичные черты лица, атаксия и гиперкинетические двигательные расстройства, часто в сочетании со спастической тетраплегией. Судороги наблюдались примерно у половины пациентов. Результаты МРТ у этих пациентов были несколько более вариабельными, с прогрессирующей и обширной корковой атрофией в качестве основного признака и различными аномалиями белого вещества и тонким мозолистым телом в 60%. Ни один из зарегистрированных пациентов не дожил до 10 лет, что свидетельствует о серьезности и плохом прогнозе дефицита PYCR2.
Лечение
Пациент, о котором сообщили Martinelli et al (2012), получил L-аргинин с хорошим эффектом. L-аргинин был назначен, потому что наблюдалось снижение пика креатина на MRS, а терапия L-аргинином восстанавливала низкий уровень креатина при спектроскопии. Учитывая, что умственная отсталость является важной особенностью педиатрических пациентов с дефицитом P5CS, это важный вывод.
О лечении аминокислотами при PYCR1 и PYCR2 не сообщалось.
Дефицит аспарагина
Подобно многим пациентам с дефектами синтеза пролина, пациенты с дефектом аспарагина были диагностированы с помощью стратегий секвенирования экзома. О первых пациентах с дефицитом аспарагина (OMIM 615574), вызванным дефектами аспарагинсинтетазы (ASNS), сообщили Ruzzo et al (2013). Из девяти пациентов из четырех семей у большинства была эпилептическая энцефалопатия с трудноизлечимыми припадками, прогрессирующая (врожденная) микроцефалия, тяжелая инвалидность вследствие порока развития, аксиальная гипотония и спастическая тетраплегия. В качестве дополнительного клинического признака в одной из семей наблюдались акустические вздрагивания и симптомы, напоминающие гиперэкплексию.
На МРТ уменьшение объема головного мозга было замечено у всех пациентов в сочетании с уменьшением размера моста и упрощенной структурой вращения у 6/9 пациентов. У некоторых пациентов при последующем сканировании были отмечены прогрессирующие аномалии МРТ. Как часто бывает при эпилептических энцефалопатиях, связанных с метаболическими заболеваниями, присутствовали множественные типы припадков и аномалии ЭЭГ. Все пациенты имели миссенс-мутации в гене ASNS.
В 2015 году Бен-Салем и др. Сообщили о еще одном ребенке с врожденной микроцефалией, который поступил в первый же день с миоклоническими припадками, не достиг каких-либо этапов развития и у него развилась тяжелая спастическая тетраплегия. У него были бледные диски зрительного нерва и отсутствие зрительных реакций. Результаты МРТ у этого пациента были более серьезными, а также показали уменьшение объема головного мозга с атрофией мозолистого тела и выраженной вентрикуломегалией. Третья семья с двумя больными братьями и сестрами была описана Alfadhel et al (2015).
Seidahmed et al (2016) описали двух пациентов из неродственных семей с сильным испугом, напоминающим гиперэкплексию. (Акустические) вздрагивания были поразительными клиническими данными, включая отказ от привыкания к рефлексу втягивания головы при глабели и постукивании носом. У этих двух пациентов была очевидна гипотония туловища, в отличие от детей с гиперэкплексией, у которых наблюдается общая ригидность. Акустические вздрагивания и отказ от привыкания к рефлексу втягивания головы могут дать важные диагностические ключи к дефициту аспарагина.
У пациентов, для которых было зарегистрировано последующее наблюдение, не только клиническое течение и микроцефалия, но также прогрессирующие отклонения на МРТ. Все эти симптомы указывают на то, что дефицит аспарагинсинтетазы представляет собой (медленно) прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, подобное дефициту PYCR2 (Palmer et al, 2015).
Sun et al (2016) также сообщили о быстром прогрессировании заболевания у двух братьев и сестер, у которых, кроме того, была эвентрация диафрагмы, приведшая к тяжелым респираторным осложнениям. Хотя это может быть редкой случайной ассоциацией, это была первая аномалия, обнаруженная за пределами центральной нервной системы при этом расстройстве, и требует тщательного исследования вовлечения нескольких органов.
Аспарагинсинтетаза катализирует перенос аммиака от глутамина к аспарагиновой кислоте с образованием аспарагина, который является повсеместно экспрессируемым ферментом. Палмер и др. (2015) не обнаружили корреляции между клиническим фенотипом и влиянием мутаций на экспрессию белка в модельных системах. Вызывает недоумение, как повсеместно выраженный дефект фермента может влиять на центральную нервную систему таким специфическим образом, и мы видим аналогичный загадочный эффект при нарушениях синтеза глютамина и пролина. Palmer et al (2015) показали на культивированных фибробластах кожи пациентов с дефицитом аспарагина, что рост ограничен в условиях ограниченной доступности аспарагина в культуральной среде, и предположили, что подобный механизм может объяснять аномалии центральной нервной системы.
Выводы
Нарушения в путях синтеза незаменимых аминокислот L-серина, L-глутамина, L-пролина и L-аспарагина преимущественно влияют на центральную нервную систему, особенно в формах с младенческим началом. Интересно, что дефекты синтеза имеют некоторые общие клинические характеристики, включая микроцефалию, психомоторную инвалидность, судороги и аномалии белого вещества на МРТ.
Дефекты синтеза серина, глутамина и пролина также связаны со специфическими кожными симптомами, включая коллодиеподобную кожу при дефиците серина, некролитическую эритему при дефиците глутамина и кутислакса при нарушениях синтеза пролина. В последние годы мы узнали, что расстройства, связанные с недостаточностью серина и пролина, вызывают широкий спектр клинических фенотипов со смертельным (фетальным) фенотипом с одной стороны и неврологическим заболеванием, начинающимся во взрослом возрасте, с другой.
В отличие от впечатляющего улучшения понимания клинического спектра нарушений синтеза аминокислот, которое мы наблюдали при нарушениях синтеза аминокислот, сообщения о том, как лечить эти нарушения, все еще редки, но многообещающие при нарушениях синтеза серина. Поэтому лечению следует уделять больше внимания, учитывая потенциальные преимущества добавления недостающих субстратов. Полное секвенирование экзома оказалось неоценимым для выяснения некоторых из этих нарушений.
Биохимические исследования, которые традиционно являются первым подходом к пациентам с подозрением на врожденную ошибку метаболизма, недостаточны, по крайней мере, для диагностики пациентов с дефектами синтеза пролина и аспарагина
Эти статьи вас заинтересуют
Получить больше информации об аминокислотах
При подготовке статьи использованы материалы:
- Gerhant A, Olajossy M, Olajossy-Hilkesberger L. [Neuroanatomical, genetic and neurochemical aspects of infantile autism]. Psychiatr Pol. 2013;47(6):1101–1111.
- Craske G, Bogels S, Friedman M, Hollander E, Fernandez RPR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5TM). American Psychiatric Pub.; 2013.
- Bradstreet JJ, Smith S, Baral M, Rossignol DA. Biomarker-guided interventions of clinically relevant conditions associated with autism spectrum disorders and attention deficit hyperactivity disorder. Altern Med Rev. 2010;15(1):15–32.
- Lai MC, Lombardo MV, Baron-Cohen S. Autism. Lancet. 2014;383:896–910. doi:10.1016/S0140-6736(13)61539-1
- Dawson G, Rogers SJ, Munson J, et al. Randomized, controlled trial of an intervention for toddlers with autism: the early start denver model. Pediatrics. 2010;125:e17–e23. doi:10.1542/peds.2009-0958
- Bauer AZ, Kriebel D. Prenatal and perinatal analgesic exposure and autism: an ecological link. Environ Health. 2013;12:41. doi:10.1186/1476-069X-12-41
- Tirouvanziam R, Obukhanych TV, Laval J, et al. Distinct plasma profile of polar neutral amino acids, leucine, and glutamate in children with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord. 2011;42:827–836. doi:10.1007/s10803-011-1314-x
- Tu WJ, Chen H, He J. Application of LC-MS/MS analysis of plasma amino acids profiles in children with autism. J Clin Biochem Nutr. 2012;51:248–249. doi:10.3164/jcbn.12-45
- Cochran DM, Sikoglu EM, Hodge SM, et al. Relationship among glutamine, γ-aminobutyric acid, and social cognition in autism spectrum disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25:314–322. doi:10.1089/cap.2014.0112
- Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol. 2006;26:365–384. doi:10.1007/s10571-006-9062-8
- Norenberg MD, Jayakumar AR, Rama Rao KV, Panickar KS. New concepts in the mechanism of ammonia induced astrocyte swelling. Metab Brain Dis. 2007;22(3–4):219–234. doi:10.1007/s11011-007-9062-5
- Häberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders. Arch Biochem Biophys. 2013;536(2):101–108. doi:10.1016/j.abb.2013.04.009
- Wakefield AJ, Puleston JM, Montgomery SM, Anthony A, O’Leary JJ, Murch SH. Review article: the concept of entero-colonic encephalopathy, autism and opioid receptor ligands. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:663–674. doi:10.1046/j.1365-2036.2002.01206.x
- Braissant O, McLin VA, Cudalbu C. Ammonia toxicity to the brain. J Inherit Metab Dis. 2013;36(4):595–612. doi:10.1007/s10545-012-9546-2
- Singh KK. Mitochondrial damage checkpoint, aging, and cancer. Ann N Y Acad Sci. 2006;1067:182–190. doi:10.1196/annals.1354.022
- Andreazza AC, Kauer-Sant’Anna M, Frey BN, et al. Oxidative stress markers in bipolar disorder: a meta-analysis. J Affect Disord. 2008;111:135–144. doi:10.1016/j.jad.2008.04.013
- Tsaluchidu S, Cocchi M, Tonello L, Puri BK. Fatty acids and oxidative stress in psychiatric disorders. BMC Psychiatry. 2008;8(1):S1–S5. doi:10.1186/1471-244X-8-S1-S5